Gut microbiota-related biomarkers in immuno-oncology - Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer - UMR 1015
Thèse Année : 2023

Gut microbiota-related biomarkers in immuno-oncology

Biomarqueurs liés au microbiote intestinal en immuno-oncologie

Résumé

Surpassing resistance to immunotherapy is an unmet medical need. Increasing evidence show that microbiota-based biomarkers and microbiota-centered interventions (MCI) are promising strategies to improve outcomes of patients under immunotherapy. Current standard methods to evaluate gut microbiota composition are cost- and time-consuming and we lack a diagnostic tool for clinical routine use to select patients and donors to MCI. Here, we hypothesize that intestinal-based biomarkers can be translated into easy-to-use tools to guide routine treatment-decision in patients with cancer. We show that cancer induced a stress ileopathy and protracted intestinal dysbiosis dominated by tolerogenic Enterocloster spp. participating in cancer progression. We also identified early deviations in metabolomics profiling of patients with high-risk localized melanoma before recurrence, where lipid metabolism may play a central role in cancer progression. Antibiotics (ABX) impairs immunotherapy outcomes and mechanisms underlying the deleterious impact were unknown. First, we demonstrated that ABX shifts the gut microbiota composition towards dysbiosis also dominated by Enterocloster spp. Then, we showed that ABX or gut dysbiosis downregulate the ileal MAdCAM-1, leading to the recirculation of immunosuppressive enterotropic T cells into the tumor and resistance to immunotherapy. Furthermore, microbial tissue colonization can exert antitumor effects and immune stimulation through tertiary lymphoid structures. Mechanistic insights towards understanding the role of microbiota open opportunities to the development of novel prevention and treatment strategies of various cancer types.
Surpasser la résistance à l’immunothérapie demeure encore un domaine de la recherche inachevé. Les biomarqueurs basés sur le microbiota et les interventions ciblées sur le microbiota sont des stratégies thérapeutiques prometteuses dans l’amélioration de la réponse aux traitements par immunothérapie chez les patients atteints de cancer. Les méthodes standards actuelles d’évaluation de la composition du microbiote intestinal sont couteuses, chronophages et dans le cadre des routines cliniques, nous manquons d’outils de diagnostic pour sélectionner des patients et des donneurs pour des interventions centrées sur le microbiote. Ici, nous émettons l’hypothèse que les biomarqueurs intestinaux peuvent être traduits en outils faciles à utiliser pour guider les prises de décision des traitements apportés aux patients atteints de cancer. Nous montrons que le cancer induit un ileopathie de stress et une dysbiose intestinale persistante dominée par Enterocloster spp., bactéries tolérogènes participant à la progression du cancer. Nous identifions aussi une déviation précoce dans le profil métabolique des patients présentant un mélanome localisé à haut risque, avant récidive, où le métabolisme lipidique pourrait jouer un rôle central dans la progression du cancer. Les antibiotiques (ABX) ont un effet délétère sur l’immunothérapie et les mécanismes mettant en évidence l’impact délétère des ABX étaient, jusqu’à présent, inconnus. Premièrement, nous avons démontré que les ABX induisent un déséquilibre de la composition microbiotique jusqu’à la dysbiose, dominée par Enterocloster spp. Ensuite, nous avons montré que l'ABX ou la dysbiose intestinale diminuent le MAdCAM-1 iléal, conduisant à la recirculation des cellules immunosupprésives enterotropic T dans la tumeur, ainsi qu’une résistance à l’immunothérapie. Enfin, on a demontré que la colonisation des tissus par les microbes peut induire des effets anti- tumoraux ainsi qu’une stimulation immunitaire via les structures lymphoïdes tertiaires. La meilleure compréhension des mécanismes et du rôle joué par le microbiote ouvrent des perspectives de développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement de plusieurs types de cancer.
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tel-04699975 , version 1 (17-09-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04699975 , version 1

Citer

Carolina Alves Costa Silva. Gut microbiota-related biomarkers in immuno-oncology. Human health and pathology. Université Paris-Saclay, 2023. English. ⟨NNT : 2023UPASL068⟩. ⟨tel-04699975⟩
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